منبع پایان نامه ارشد درباره مواد مخدر، تقسیم بندی، اکسیداسیون

میشوند. در شکل 1-2 ساختار این گیرنده و مکانیسم عمل آن نشان داده شده است .(Lambert et al., 2005)از طریق این مکانیسم اپیات های مانند مورفین باعث مهار درد می شوند. رسپتورهای اپیوئیدی مختلفی در سلولهای گوناگون تولید میشوند و در موقع تحریکپذیری باعث ایجاد تاثیرات متفاوتی می‌شوند.

شکل 1-2- ساختار گیرنده های اپیوئیدی و مکانیسم عمل این گیرنده

مواد مخدر(اپیاتها) حداقل از طریق دو مکانیسم باعث تولید پاداش و تقویت آن میشوند که عبارتند از:
1. فعالسازی ناحیه تگمنتوم شکمی5 (VTA) که نتیجهاش آزاد شدن دوپامین در هستهی آکومبنس6 است.
2. به طور مستقیم به رسپتورهای هستهی آکومبنس متصل میشوند که غیر وابسته به دوپامین میباشد.
مواد مخدری که به صورت غیر وابسته به دوپامین باعث ایجاد پاداش و تقویت آن میشوند به طور مستقیم به رسپتورهای میو و شاید دلتا هستهی آکومبنس متصل میشوند. رسپتورهای میو و دلتا هم در ناحیه تگمنتوم شکمی و هم در هستهی آکومبنس وجود دارند. و ممکن است که هر دویِ آنها در مسیرِ پاداش نقش داشته باشند. اپیوئیدهای مشتق شده از پروداینورفین باعث مهار دوپامین از نورونهای مزولیمبیک میشوند و در نتیجه با فعالسازی این گیرنده ممکن است که باعث ایجاد احساس ناخوشی در انسان و حیوانات شوند. (Kopnisky et al., Chapter 96).

1-3: متآمفتامین(شیشه)

مواد مخدری مثل شیشه با تأثیر بر روی نورونهای دوپامینرژیک باعث آزاد شدن دوپامین
می شوند. اتواکسیداسیون دوپامین باعث تولید DA- quinone می شود. DA- quinone یک محصول سمی است که موجب تخریب میتوکندری، التهاب، ROS و یوبی کوتینه کردن پروتئین می شود .( Miyazakiy et al., 2008) گلوتاتیون و گلوتاتیون S ترانسفراز ممکن است باعث سم زادیی DA- quinone شوند .( Hashimoto et al., 2005)

1-4: علل گرایش به مواد مخدر

تحریکِ آزادسازیِ دوپامین توسط مواد مخدر ممکن است به شکل یک مسیر در ایجادِ لذت در مغز نقش داشته باشد. در واقع نشانگر پیامی است که فرد را به سوی مواد مخدر جذب میکند .(Tang et al., 2009)

1-5: کانونهای پاداش و لذت در مغز

ارائه پاداش و احساسِ لذت در مغز از طریق تحریک نواحیای از مغز منجمله ناحیهی تگمنتوم شکمی، هسته آکومبنس، هیپوتالاموس، آمیگدال، هیپوکامپ و قسمتهایی از کورتکس پیشانی میسر است. در مورد سیستم پاداش و لذت کانون اصلی از ناحیهی تگمنتوم شکمی آغاز میشود و به هستهی آکومبنس ختم میشود.(Hyman et al., 2006)

1-6: ROS و کانالهای L-Type کلسیمی

ROS تولید شده در طی استرسهای اکسیداتیو با تاثیر بر روی کانالهای کلسیمی
(L-Type) باعث افزایش کلسیم سیتوپلاسمی میشوند. این کانالها غنی از اسیدآمینههای سیستئین می باشند، ROS ایجاد شده باعث اکسید کردن اسیدآمینههای سیستئین و تشکیل پیوندهای دیسولفید و تغییر شکل دادن این کانالها باعث باز شدن کانالهای کلسیمی و افزایش کلسیم سیتوپلاسمی میشوند. کلسیم سیتوپلاسمی وارد میتوکندری میشود و باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی و ایجاد ROS بیشتر می شوند.(Hool et al., 2007)

شکل1-3- تاثیر ROS بر روی کانالهای کلسیمی و باز شدن کانالها

1-7: منشا ROS و آنزیمهای آنتیاکسیدان

در طی استرس‌های اکسیداتیو گونههای فعال اکسیژن تولید می‌شوند. گونههای فعال اکسیژن به عنوان یک سم در نظر گرفته شدهاند. بنابراین گونههای فعال اکسیژن برای موجوداتی که در محیط هوازی زندگی میکنند مضر هستند. سوپراکسید آنیون و هیدروکسیل رادیکال به شدت ناپایدار و دارای نیمه عمرکوتاه هستند، در حالی که پراکسیدهیدروژن به صورت آزادانه منتشر میشود و دارای نیمه عمر طولانی است.گونههای فعالِاکسیژن بهوسیلهی چندین سیستم آنزیمی متفاوت به صورت آندوژنز یا اگزوژنز از محیط تولید میشوند. پس منشأ آندوژنز شامل میتوکندری، پراکسیزوم، لیپواکسیژنز، سیتوکروم 450P وسایتوکاینهای التهابی میباشد. منشأ اگزوژن شامل اشعهی UV، اشعههای یونیزهکننده، داروهای شیمیدرمانی و سمهای محیطی میباشد.(Terada et al., 2005)
برای غیرفعال کردن این ROS ها، سلولها آنزیمهای آنتیاکسیدان مانند کاتالاز که یکی از مهمترین آنزیمهای آنتیاکسیدان درونزا را میسازند که باعث تبدیل پراکسیدهیدروژن به آب و اکسیژن می شود .(Ghaly et al., 2012) گلوتاتیون S ترانسفراز خانوادهای از آنزیمهای چندکاره هستند که در فاز II متابولیسم باعث سمزدایی ترکیباتِ کارسینوژن، دیگر ترکیباتِ الکتروفیلیک و ROS میشوند .(Pemble et al., 1994)

1-8: گلوتاتیون Sترانسفرازها (GSTs)7

گلوتاتیون S ترانسفراز خانوادهای از آنزیمهای سمزدایی در فاز دوم متابولیسم هستند، که مسئول حفاظت از ماکرومولکولهای سلولی و کاتالیز کردنِ ترکیباتِ کارسینوژنیک ازطریق کنژوگه کردن آنها با گلوتاتیون میباشد. در شکل 1-1 طریقهی کنژوگه کردن ترکیبات زنوبیوتیک به گلوتاتیون توسط آنزیمهای گلوتاتیون S ترانسفرازها نشان داده شده استTownsend et al., 2003) ).GSTs در باکتریها، گیاهان و جانوران وجود دارند و حدود یک درصد از کل پروتئین‌های سلولی در یوکاریوتها و بعضی از پروکاریوتها را تشکیل
میدهند .(Ren et al., 2009) در انسان بیشترین سطح فعالیت GSTs در کبد است در حالی که کلیه، شش و روده سطح فعالیت کمتری نسبت به کبد دارند .(Pacifici et al., 1988) GSTs در بسیاری از فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند کاهش آسیب رادیکالهای آزاد، سم زدایی، بیوسنتز و متابولیسم پروستاگلاندینها، استروئیدها، لوکوترینها و تنظیم سیگنال سلولی نقش دارند .(Laborde et al., 2010)
گلوتاتیونS ترانسفراز انسانی به سه خانوادهی سیتوزولی8، میتوکندریایی9 و میکروزومی10 تقسیم میشوند. گلوتاتیون S میکروزومی ساختارهای مجزا از گلوتاتیون S ترانسفرازهای سیتوزولی میباشند ولی دارای عملکرد مشابه در توانای کنژوگه کردنGSH به ترکیبات الکتروفیلیک هستند (McIlwain et al., 2006).

گلوتاتیون S ترانسفراز های انسانی: GSTs انسانی عبارتند از: alpha روی کروموزوم 6p12، mu روی کروموزوم1p13 ، theta روی کروموزوم 22q11، pi روی کروموزوم 11q13، zeta روی کروموزوم14q24، sigma روی کروموزوم 4، kappa روی کروموزوم 7q34 وmgst1 روی کروموزوم 12p12، تعداد زیرواحد و ژن در شکل 1-2 نشان داده شده است .(Strange et al., 2001)

GSTs سیتوزولی: GSTs سیتوزولی دارای زیرواحدهای 29-24 کیلودالتونی هستند و میتوانند باعث تشکیل هومودایمر یا هترودایمر شوند فرم فعالِ آنزیم به صورت دایمر میباشد و هر آنزیم فعال دارای دو سایت است که عبارتند از G-site و H-site. G-site به GSH و H-site به ترکیبات هیدروفوب متصل میشود. GSTs سیتوزولی را بر اساس همولوژی توالی، نقطهی ایزوالکتریک، انتخاب سوبسترا و کنتیک آنزیمی تقسیم بندی میکنند .(Van der Aar et al., 1996)
GSTs سیتوزولی شاملِ گلوتاتیون S ترانسفراز Alpha،Mu ،Omega ، Pi، Sigma، Theta و Zeta هستند، در جدول 1-1 گلوتاتیون S ترانسفراز سیتوزولی پستانداران نشان داده شده است .(Laborde., 2010)در جدول 1-2 حالتهای همودایمر GSTs و سوبستراهای مشخص شده برای هریک از GSTs های سیتوزولی انسانی نشان داده شده است. ایزوآنزیمهای GSTs سیتوزولی در انسان درداخل یک کلاس بیش از 40 درصد، و با کلاس های دیگر، کمتر از 25 درصد دارای همانندی هستند .(Terada., 2005)تمرکز عمده بیشتر بر روی دومین حفظ شدهیN ترمینال گلوتاتیون S ترانسفراز سیتوزولی است که دارای اسیدآمینههای کاتالیتیکی فعال تیروزین، سیستئن یا سرین می باشد .(McIlwain et al., 2006)

جدول1-1- GSTs سیتوزولی پستانداران

شکل 1-4- آنزیم های GST مسئول کاتالیز کردن ترکیبات کارسینوژنیک و سایتوتوکسیک
از طریق کنژوگه کردن آنها با گلوتاتیون میباشند

شکل 1-5- خانوادهی سوپر ژن گلوتاتیون s ترانسفراز

جدول 1-2- سوبستراهای مناسب آنزیم گلوتاتیون – s – ترانسفراز انسانی

1-9: ژن GSTM1

این آنزیم به دلیل ارتباطش با سرطان مثانه و دیگر سرطانهای که که با عادت به سیگار کشیدن دارای ارتباط باشند و به دلیل نقش آن در سمزدایی بنزوآلفا پیرن11 و دیگر هیدروکربن های آروماتیک چند حلقهای موجود در دود تنباکو مورد توجه قرار گرفته است.(Engel et al., 2002)
ژن های کلاس Mu، به صورت یک خوشهی ژنی متشکل از ژنهای GSTM1، GSTM2، GSTM3، GSTM4 و GSTM5 که برروی کروموزوم 1p13.3 واقع شدهاند. ترتیب قرار گرفتن آنها بر روی کروموزوم به صورت GSTM4-GSTM2-GSTM1-GSTM5-GSTM3-3′ 5′- است Pearson et al., 1993) .(Strange et al., 2001, ژن GSTM1 پلی مورف است. چندشکلیهای که از ژن GSTM1 شناسایی شده است: یکی از این چند شکلی ها به صورت GSTM1 null و دیگر به صورت GSTM1 A و GSTM1 B هستند. GSTM1 null هیچ محصول پروئتینی را کد نمیکند. ژنهای GSTM1Aو GSTM1B کدکنندهی پروتئینهای GSTM1 A وGSTM1 B هستند، که دارای عملکرد یکسان و تفاوت این دو فقط در یک اسیدآمینه است . پروتئین GSTM1 A دارای اسیدآمینهی لایزین در موقعیت 172 هست در حالی که پروتئین GSTM1 Bدارای اسیدآمینه ی آسپارژین در همین موقعیت است. محصول این دو تا ژن باهم ترکیب و باعث تولید آنزیم های فعال همو یا هترودایمر میشود .(Hatagima et al., 2000)
برخی از افرادِ فاقد ژن GSTM1 و برخی دارای GSTM1 میباشند. ژنوتیپ GSTM1 null هیچ محصول پروتئینی را کد نمیکند. فردِ دارای ژنوتیپ (GSTM1- null) از تمام فعالیت هایی که توسط پروتئين GSTM1 صورت میگیرد مانند سمزداییِ12 مواد سرطان زا، سم زدایی هیدروکربنهای آروماتیک چندحلقه ای و دیگر متابولیتهای فعالِ مربوط به این آنزیم محروم میباشد. افرادِ دارای ژنوتیپ present GSTM1که کدکنندهی پروتئین GSTM1 است و باعث سمزدای در فاز دوم متابولیسم میشوند .(Sharma et al., 2012)

1-10: ژن GSTT1

ژنهای کلاس theta در انسان عبارتند از: GSTT1 و GSTT2. ژن GSTT1 و GSTT2 بر روی کروموزوم 22q11.2 انسانی قرار دارند .(Webb et al. 1996) که بهوسیله ی یک قطعهی kb50 از همدیگر جدا شدهاند، آنها دارای ساختار مشابه هستند که از 5 اگزون با توالی یکسان intron/exon تشکیل شده اند.(Strange et al., 2001)
ژن GSTT1 پلیمورف است. GSTT1 دارای دو تا ژنوتیپ GSTT1 null و GSTT1 present میباشند .(Shaikh et al., 2010) ژنوتیپ GSTT1 null هیچ محصول پروتئینی را کد نمیکند در نتیجه افرادای دارای ژنوتیپ GSTT1 null فاقد فعالیت آنزیمی هستند. افراد دارای GSTT1 present باعث تولید آنزیم فعال میشود؛ که میتواند باعث سم زدایی گونههای فعال اکسیژن و مواد سرطانزا شود .(Tamer et al., 2004)و فراوانی الل نول این ژن در جمعیتهای مختلف انسانی 60-20 درصد است .(Vellingiri et al., 2014)

1-11: کاتالاز13

آنزیم کاتالاز در ابتدا در سال 1818مورد توجه لویس تنارد قرار گرفت وقتیکه آب اکسیژنه را کشف کرد. فرضیهی او این بود که پراکسیدهیدروژن به وسیلهی یک ماده ناشناخته باعث آزادسازی اکسیژن میشود .(Calabrese et al., 1989) درسال 1900اسکارلوو برای اولین بار نام کاتالاز را برای این ماده انتخاب کرد که در بسیاری از گیاهان و جانوران وجود دارد (Loew et al., 1900) کاتالاز وزن مولکولی در حدود 240000 دالتون دارد، از چهار زیرواحد یکسان تشکیل شده است، هر زیرواحد دارای یک حلقهی پرتوپورفیرین و ی

در این سایت فقط تکه کوچیکی از متن پایان نامه درج می شود برای دانلود متن کامل روی عکس زیر کلیک کنید
Previous Entries منبع پایان نامه ارشد درباره مواد مخدر، مصرف مواد، مصرف کننده Next Entries منبع پایان نامه ارشد درباره مواد مخدر، مصرف مواد، سوء مصرف مواد

دیدگاهتان را بنویسید

*